Le premier
médicament ayant montré des effets favorables sur les symptômes
psychotiques fait partie de la famille des phénothiazines : la
chlorpromazine, expérimentée sous le nom de « 4560
RP » (RP pour Rhône-Poulenc) et commercialisée
ensuite sous celui de Largactil®.
Ce produit, une phénothiazine chlorée à chaîne
aliphatique, a été d'abord utilisé en anesthésie
(en association avec d'autres produits) avant que ne soient découvertes
ses vertus neuroleptiques, par Pierre Deniker et Jean Delay, à
l'hôpital Sainte-Anne (Paris).
A leurs noms doivent être associés ceux des chimistes, pharmacologues,
chirurgiens, anesthésistes et autres psychiatres dont les travaux
ont débouché sur cette découverte de portée
mondiale.
1883
Heidelberg (Allemagne). Synthèse de la première phénothiazine
par le chimiste allemand August Bernthsen (dans le cadre de recherches
sur les colorants chimiques).
1910
Sir Henry Halett Dale (1875-1968) et son équipe établissent
le rôle de l'histamine dans le choc anaphylactique, point de départ
des recherches sur les antihistaminiques de synthèse.
Années 1930-1940
La phénothiazine est, sans grand résultat, étudiée
aux USA comme insecticide, comme antihelmintique puis comme antimalarique
pendant la Guerre du Pacifique.
Années 1940
Synthèse en France de nouvelles phénothiazines, les futurs
Antergan®,
Néoantergan®, Phénergan®, Multergan®, intéressantes
pour leurs propriétés antihistaminiques.
1943. Essai par Georges
Daumézon et Léon Cassan du « 2339 R.P. », la
phenbenzamine (futur Antergan®) dans le traitement des accès
maniaco-dépressifs (publié dans les Annales médico-psychologiques, 101, 1943; 432-435)
Fin des années 1940.
Découverte par Bernard Halpern (Laboratoires Rhône-Poullenc) d'un nouvel antihistaminique, la prométhazine (futur Phénergan®), et mise en évidence de ses effets sédatifs remarquables en injection intracérébrale chez l'animal.
Utilisation
à Sainte-Anne (Docteur Paul Guiraud) de ce nouveau produit, sous le nom de
« 3277 R.P. » comme sédatif anxiolytique et hypnotique (communication au Congrès
des médecins aliénistes de France et des pays de langue
française, Besançon-Neuchâtel, juillet 1950, article co-signé avec C. David, pp. 599-602).
L'action du 3277 R.P. chez les malades mentaux est l'objet d'un article de G. Boitelle, C. Boitelle et Lentulo dans les Annales médico-psychologiques en juillet 1952.
1950
29 avril 1950. Publication dans La Presse Médicale d'un article
d'Henri Laborit évoquant l'action centrale de l'association Phénergan®-Diparcol®.
Avec Huguenard, Laborit poursuit ses études sur l'utilisation en anesthésie des nouvelles
phénothiazines, qui, outre leur effet antihistaminique, diminuent
la vigilance et potentialisent les barbituriques. Il présente devant la Société d'anesthésie les résultats de l'essai du « Dip-Dol », premier "cocktail lytique" : l'association Diparcol® et Dolosal® procure un état de sérénité et d'indifférence qui facilite l'intervention chirurgicale sous anesthésie locale.
De même, en association avec
la dibenzothiazine (Diparcol®) et la pethidine (Dolosal®), la
prométhazine (Phénergan®) diminue les effets neurovégétatifs
du choc anesthésique et facilite l'hibernation artificielle en "bloquant" le système nerveux végétatif (H. Laborit).
11 decembre 1950. Laboratoire
Rhône-Poulenc. Synthèse
par le chimiste Paul Charpentier d'un nouvel antihistaminique phénothiazinique, proche de la prométhazine et de la dibenzothiazine, mais avec un atome de chlore supplémentaire, d'où son nom de chlorpromazine, dont les effets centraux sont plus marqués que
les précédents dérivés.
Etude pharmacologique chez l'animal menée par Simone Courvoisier et René Ducrot (Pierre Koetschet, directeur de recherches) : voir leur article intitulé « Propriétés pharmaco-dynamiques du 4560 R.P. » paru dans les Archives internationales de Pharmacologie & Thérapie, vol. 92, 3/4 en 1953, cosigné J. Fournel et M. Kolsky.
Philippe Decourt poursuit les recherches (voir : « Activité narcobiotique des dérivés de la phénothiazine et son importance thérapeutique », C.R. Académie des sciences, 1953, 236, 11; 1195 et suiv.).
Les effets hypotenseurs du produit le font mettre -provisoirement- de
côté, jusqu'à ce que Laborit demande en 1951 un antihistaminique
plus puissant que la prométhazine et que lui soit proposé le « 4560 R.P. » (« R.P. » pour « Rhône
Poulenc »), nom de code de la nouvelle phénothiazine.
1951
Service hospitalo-universitaire de l'Hôpital Sainte-Anne (Paris). Traitement
de l'agitation par infracurarisation par voie rectale (Jean Delay, Jean
Thuillier)
Henri Laborit publie chez Masson un ouvrage intitulé : L’anesthésie facilitée par les synergies médicamenteuses, où sont exposés la méthode et les résultats de ses recherches : l'utilisation de médicaments comme la promethazine, qui potentialisent la morphine ou le dolosal, permettent de réduire les doses d'anesthésiques et d'améliorer les suites opératoires.
Utilisation de la chlorpromazine, désigné sous le nom de
« Potentialisateur 4560 RP », par Henri Laborit et Pierre Huguenard, à petites doses et en association
avec le Phénergan® et le Dolosal® comme « stabilisateur
neurovégétatif » en anesthésie. Cette association,
appelée « cocktail lytique », est connue aujourd'hui
sous le nom de « Cocktail de Laborit ». Les auteurs remarquent
qu'il provoque une « tendance au sommeil » et une indifférence à l'environnement, de « désintéressement du malade pour tout ce qui se passe autour de lui », mise en évidence d'un effet qui sera appelé ataraxie.
Octobre 1951. Première (auto-)observation de l'action du « 4560
RP » sur le psychisme : une psychiatre de l'hôpital psychiatrique de Villejuif, Cornelia
Quarti, se laisse perfuser du « 4560 RP » en présence
d'Henri Laborit, de Jean Lassner, anesthésiste de l'hôpital Saint-Louis (Paris), et de deux psychiatres,
Chertok qui est à l'initiative de l'expérience, et Marcel Montassut qui autorise qu'elle se passe dans son service (voir : Léon Chertok, Mémoires : les résistances d'un psy, p.193 : " Un coup raté").
Décembre 1951. Essais du « 4560 RP » conduits par deux
psychiatres, Jean Sigwald et Daniel Bouttier : « Le chlorhydrate de chloro-3 (diméthylamine-3'propyl)-10 phénothiazine en pratique neuro-psychiatrique
courante ». Leur article ne sera publié qu'en 1953 dans les Annales
de médecine, 54, 2; 150-182 (voir J.-N. Missa, p.254).
1952
13 février 1952. Publication par Henri Laborit, Pierre Huguenard
et Raymond Alluaume d'un article évoquant l'intérêt
potentiel du produit en analgésie obstétricale et en psychiatrie : « Un nouveau
stabilisateur neurovégétatif (le 4560 RP) » (La
Presse Médicale, 60; 206-208).
25 février 1952. Publication par Joseph Hamon, Jean Paraire et
Jean Velluz, neuropsychiatres militaires, d'un article intitulé
« Remarques sur l'action du «4560 RP» sur l'agitation
maniaque » Annales
médico-psychologiques, 110,
1952; 331-335), relatant un essai de traitement suggéré
par Laborit, associant électrochocs, 4560 RP (comme « potentialisateur »), Penthotal et Péthidine,
qui a été conduit du 19 janvier au 6 février 1952 à l'hôpital militaire du Val-de-Grâce (Paris).
Février-Juillet 1952. Hôpital Sainte-Anne (Paris), service
hospitalo-universitaire, pavillon Joffroy (service des agités Hommes de la Clinique
des Maladies Mentales et de l'Encéphale, dont le chef de clinique
est alors Pierre Deniker). 
Le professeur Jean Delay et Pierre Deniker établissent les propriétés
thérapeutiques du « 4560 RP » utilisé seul chez
des malades psychotiques (après une première phase où
le « 4560 RP » -en injection- était associé à
une « hibernation artificielle » consistant à placer des
vessies de glace sur le corps des malades). La molécule est non seulement sédative, même en monothérapie, mais possède également un effet sur la confusion mentale, les productions hallucinatoires et délirantes des psychoses.
- 26 mai 1952. Communication à la Société médico-psychologique
(séance du centenaire de la Société) : Jean Delay,
Pierre Deniker, Jean-Marie Harl, « Utilisation en thérapeutique
psychiatrique d'une phénothiazine d'action centrale élective »
(publié dans les Annales médico-psychologiques, 110,
1952; 112-117.
Suivent
les communications des 23 juin et 7 juillet 1952 : « Traitement
des états d'excitation
et d'agitation par une méthode médicamenteuse dérivée de
l'hibernothérapie » (pp. 267-273) et « Traitement
d'états confusionnels par le chlorate de diméthylaminopropyl-N-chloro-phénothiazine
(4560 RP) » (pp.398-403).
- Juillet 1952. Communication au Congrès de Psychiatrie et de neurologie de langue
française, Luxembourg : J. Delay, P. Deniker « Le traitement
par une méthode neurolytique dérivée de l'Hibernothérapie »
(Paris, Masson, 1953; 497-513). A l'appui de 38 cas de psychoses traités par la cure prolongée et continue de 4560 RP, les deux auteurs en précisent les
indications thérapeutiques : schizophrénie, état
maniaque, confusion mentale, ainsi que les principaux effets secondaires.
Fin 1952. Commercialisation du LARGACTIL®
Le nom de ce médicament vient de sa "large action", soit liée à la difficulté de cerner ses effets
spécifiques (J. Postel) ou du fait de la "largeur" (l'étendue)
de ses actions pharmacodynamiques (Huguenard), soit du fait de ses effets
étendus, portant sur différents symptômes : agitation, confusion mentale, idées délirantes, hallucinations, angoisse,
agressivité.
Cette année 1952 est celle de la naissance de la psychopharmacologie.
1953
Publication du premier essai consacré à l'effet du Largactil®
sur la schizophrénie, mené par le Suisse Félix Labhardt
(Bâle), démontrant l'efficacité du produit, particulièrement
dans ses formes catatoniques et paranoïdes, et en précisant
les modalités d'utilisation (doses, durée du traitement).
Octobre 1953. Journées thérapeutiques de Paris. A la suite de Laborit,
Delay et Deniker font de la chlorpromazine un "ganglioplégique". Plus tard, Mme Zaïmis, co-inventrice avec Patton des ganglioplégiques,
G. Motin, V. Donnât et G. Salamon montreront, après Decourt,
que l'action ganglioplégique du Largactil® est nulle.
Laboratoires CIBA. Mise en évidence de l'activité de la
RESERPINE (Serpasil®) sur les troubles psychotiques.
La réserpine est l'un des alcaloïdes
de la racine de Rauwolfia Serpentina, utilisée comme anti-hypertenseur.
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1954
Paris. Académie de médecine. Les professeurs Jean Baumann
et Jean Gosset, chirurgiens, dénoncent les excès du « Cocktail
de Laborit » en Indochine : les blessés du corps expéditionnaire qui s'auto-administrent le cocktail en attendant les secours se retrouvent alors souvent hors d'état de se manifester.
Le professeur H. Steck (Céry-Lausanne) décrit les effets extra-pyramidaux induits
par le Largactil® (voir notamment : « Le syndrome extra-pyramidal et diencéphalique au cours des traitements au largactil et au serpasil », Annales médico-psychologiques, 1954, II, 5; 737-743). Une publication de Thiébaux les avait signalés peu auparavant.
Mars 1954. Montréal, Canada. Première publication sur la chlorpromazine en langue anglaise, par Heinz E. Lehmann et Gorman Hanrahan,
dans les Archives of neurology and psychiatry. Lehmann sera récompensé
par le prix Lasker pour son rôle dans l'introduction de la méthode
"neurolytique" sur le continent américain.
1955
Jean Delay et Pierre Deniker créent le nom de NEUROLEPTIQUE (« qui prend »,
« qui saisit » le nerf, ou « ayant une action neurologique »),
classe de psychotropes représentés par le Largactil®
et la Réserpine, et définis par cinq critères : ataraxie,
effet sédatif, réduction des troubles psychotiques, production
de syndromes diencéphaliques et extra-pyramidaux (ou parkinsoniens),
action sur les structures sous-corticales.
L'adjectif neuroleptique (dans "cure neuroleptique", "action neuroleptique") tendait déjà dès 1953 à remplacer neuroplégique.
Début des essais du premier antiparkinsonien, synthétisé par le laboratoire CIBA, le « Ciba 10870 » (Phenglutarimide, futur Aturban®)
Outre-atlantique,
au terme de Neuroleptic est préféré celui de major
tranquillizer (tranquillisant majeur), d'ataractic drug, puis
d'antipsychotic.
Le chiffre de cinq millions de malades traités dans le monde par une phénothiazine est atteint.
10, 21, 22 octobre 1955. Paris. Hôpital Sainte-Anne. Colloque
international sur la chlorpromazine et les médicaments neuroleptiques
en thérapeutique psychiatrique
Les 147 communications ont été publiées en 1956 dans un numéro spécial de la revue L'Encéphale et réunies en un volume édité chez Douin.
Commercialisation du premier anxiolytique, le méprobamate (Equanil®).
1956
Mise sur le marché de deux nouvelles phénothiazines, la lévomépromazine (Nozinan®), et la prochlorprémazine (Stémétil®, appelé ensuite Témentil®, aujourd'hui disparu).
1957
Le Albert
Lasker Medical Research Awards (Prix
Albert Lasker pour la recherche médicale ou plus simplement prix
Lasker) est décerné
- à Pierre Deniker for his introduction of chlorpromazine into psychiatry, and for his demonstration that a medication can influence the clinical course of the major psychoses,
- à Henri Laborit, for his extensive studies of surgical shock and post-operative illness
which resulted in the first application of chlorpromazine as a therapeutic
agent.
- à Nathan Kline, for his demonstrations of the value of Rauwolfia derivatives, especially reserpine, in the treatment of mental and nervous disorders,
- à Heinz Lehmann, for his demonstrations of the clinical uses
of chlorpromazine in the treatment of mental disorders,
- à Robert Noce, for his studies of reserpine and its uses among
the mentally ill and among mental defectives,
- à Rustom Jal Vakil, for his brilliant and systematic studies
on Rauwolfia in hypertension,
- à Richard Shope, for outstanding contributions to the better understanding of infectious diseases in animals and man and his discovery of new microbiological principles of far-reaching importance.
Première description par Shonecker des dyskinésies tardives, qui sera complétée deux ans plus tard par Sigwald (hôpital Paul Brousse, Villejuif).
Synthèse par le Belge Paul Janssen de l'HALOPERIDOL (futur Haldol®), chef de file d'une nouvelle classe de neuroleptiques, les butyrophénones.
En cette même année 1957 apparaissent les premiers antidépresseurs, l'un, l'iproniazide, initialement prescrit comme tuberculostatique, l'autre, l'imipramine, dérivé de la chlorpromazine et initialement testé comme possible nouvel antipsychotique :
- l'iproniazide, dérivé de l'imiozadine (antituberculeux) et chef de file des inhibiteurs de la monoamine-oxydase ou IMAO (Nathan Kline, USA), avait été synthétisé en 1951 par le laboratoire Hoffmann-la-Roche et testé comme antituberculeux. Ses effets IMAO sont découverts l'année suivante, en 1952 : le produit, en inhibant l'enzyme qui oxyde l'adrénaline, la dopamine et la sérotonine, élève le taux de ces trois monoamines. On note une amélioration de l'humeur dépressive des malades tuberculeux auxquels le produit est prescrit, ce qui en révèle l'effet psychoanaleptique. L'iproniazide est commercialisée sous le nom de Marsilid® (laboratoire Roche).
- l'Imipramine, synthétisée par l'équipe du professeur Robert Domenjoz, directeur de recherche du département pharmacologique des laboratoires Geigy (Bâle). Il s'agit d'un dérivé de la chlorpromazine, comme lui de structure tricyclique et sans effet sur la MAO, testé sous le sigle de « G 22355 » ("G" pour Geigy), sans que ne puisse être constaté d'effet neuroleptique, ni même d'effet sédatif. Mais ce sont des effets inattendus sur la dépression mélancolique qui sont découverts à l'hôpital de Münsterlingen, en Suisse, par le psychiatre Roland Kühn, dont l'insistance lui permit d'obtenir de poursuivre ses essais. Plusieurs études, notamment à Sainte-Anne avec Delay et Deniker et à Montréal (Canada) avec Lehmann, confirmèrent son grand intérêt dans le traitement de la dépression. L'imipramine est commercialisée sous le nom de Tofranil® (laboratoire Geigy), premier anti-dépresseur tricyclique.
1960
Commercialisation de l'Haldol® (laboratoire Janssen).
Delay et Deniker identifient le syndrome malin des neuroleptiques, complication extrêmement rare, mais gravissime.
Mise sur le marché de la première benzodiazépine, le chlordiazépoxide, sous le nom de Librium® (Laboratoire Roche).
1963
Carlsson propose la théorie dopaminergique. L'activité de la Réserpine est liée à une diminution de la transmission du neuromédiateur au niveau central, celle des phénothiazines au blocage de récepteurs dopaminergiques (les récepteurs D2) : tous les agents ayant une activité neuroleptique ont une
propriété antidopaminergique.
1965
Appartition du premier neuroleptique "retard" (aussi appelé depuis "neuroleptique d'action prolongée" ou NAP) injectable, l'oenanthate de fluphénazine.