La découverte des neuroleptiques : une chronologie

Le premier médicament ayant montré des effets favorables sur les symptômes psychotiques fait partie de la famille des phénothiazines : la chlorpromazine, expérimentée sous le nom de « 4560 RP » (RP pour Rhône-Poulenc) et commercialisée ensuite sous celui de Largactil®.

Ce produit, une phénothiazine chlorée à chaîne aliphatique, a été d'abord utilisé en anesthésie (en association avec d'autres produits) avant que ne soient découvertes ses vertus neuroleptiques, par Pierre Deniker et Jean Delay, à l'hôpital Sainte-Anne (Paris).

A leurs noms doivent être associés ceux des chimistes, pharmacologues, chirurgiens, anesthésistes et autres psychiatres dont les travaux ont débouché sur cette découverte de portée mondiale.



1883
Heidelberg (Allemagne). Synthèse de la première phénothiazine par le chimiste allemand August Bernthsen (dans le cadre de recherches sur les colorants chimiques).

1910
Sir Henry Halett Dale (1875-1968) et son équipe établissent le rôle de l'histamine dans le choc anaphylactique, point de départ des recherches sur les antihistaminiques de synthèse.

Années 1930-1940
La phénothiazine est, sans grand résultat, étudiée aux USA comme insecticide, comme antihelmintique puis comme antimalarique pendant la Guerre du Pacifique.


Années 1940
Synthèse en France de nouvelles phénothiazines, les futurs Antergan®, Néoantergan®, Phénergan®, Multergan®, intéressantes pour leurs propriétés antihistaminiques.

1943. Essai par Georges Daumézon et Léon Cassan du « 2339 R.P. », la phenbenzamine (futur Antergan®) dans le traitement des accès maniaco-dépressifs (publié dans les Annales médico-psychologiques, 101, 1943; 432-435)

Fin des années 1940.
Découverte par Bernard Halpern (Laboratoires Rhône-Poullenc) d'un nouvel antihistaminique, la prométhazine (futur Phénergan®), et mise en évidence de ses effets sédatifs remarquables en injection intracérébrale chez l'animal.
Utilisation à Sainte-Anne (Docteur Paul Guiraud) de ce nouveau produit, sous le nom de « 3277 R.P. » comme sédatif anxiolytique et hypnotique (communication au Congrès des médecins aliénistes de France et des pays de langue française, Besançon-Neuchâtel, juillet 1950, article co-signé avec C. David, pp. 599-602).
L'action du 3277 R.P. chez les malades mentaux est l'objet d'un article de G. Boitelle, C. Boitelle et Lentulo dans les Annales médico-psychologiques en juillet 1952.


1950
29 avril 1950. Publication dans La Presse Médicale d'un article d'Henri Laborit évoquant l'action centrale de l'association Phénergan®-Diparcol®.
Avec Huguenard, Laborit poursuit ses études sur l'utilisation en anesthésie des nouvelles phénothiazines, qui, outre leur effet antihistaminique, diminuent la vigilance et potentialisent les barbituriques. Il présente devant la Société d'anesthésie les résultats de l'essai du « Dip-Dol », premier "cocktail lytique" : l'association Diparcol® et Dolosal® procure un état de sérénité et d'indifférence qui facilite l'intervention chirurgicale sous anesthésie locale.
De même, en association avec la dibenzothiazine (Diparcol®) et la pethidine (Dolosal®), la prométhazine (Phénergan®) diminue les effets neurovégétatifs du choc anesthésique et facilite l'hibernation artificielle en "bloquant" le système nerveux végétatif (H. Laborit).

11 decembre 1950. Laboratoire Rhône-Poulenc. Synthèse par le chimiste Paul Charpentier d'un nouvel antihistaminique phénothiazinique, proche de la prométhazine et de la dibenzothiazine, mais avec un atome de chlore supplémentaire, d'où son nom de chlorpromazine, dont les effets centraux sont plus marqués que les précédents dérivés.
Etude pharmacologique chez l'animal menée par Simone Courvoisier et René Ducrot (Pierre Koetschet, directeur de recherches) : voir leur article intitulé « Propriétés pharmaco-dynamiques du 4560 R.P. » paru dans les Archives internationales de Pharmacologie & Thérapie, vol. 92, 3/4 en 1953, cosigné J. Fournel et M. Kolsky.

Philippe Decourt poursuit les recherches (voir : « Activité narcobiotique des dérivés de la phénothiazine et son importance thérapeutique », C.R. Académie des sciences, 1953, 236, 11; 1195 et suiv.).

Les effets hypotenseurs du produit le font mettre -provisoirement- de côté, jusqu'à ce que Laborit demande en 1951 un antihistaminique plus puissant que la prométhazine et que lui soit proposé le « 4560 R.P. » (« R.P. » pour « Rhône Poulenc »), nom de code de la nouvelle phénothiazine.


1951
Service hospitalo-universitaire de l'Hôpital Sainte-Anne (Paris). Traitement de l'agitation par infracurarisation par voie rectale (Jean Delay, Jean Thuillier)

Henri Laborit publie chez Masson un ouvrage intitulé : L’anesthésie facilitée par les synergies médicamenteuses, où sont exposés la méthode et les résultats de ses recherches : l'utilisation de médicaments comme la promethazine, qui potentialisent la morphine ou le dolosal, permettent de réduire les doses d'anesthésiques et d'améliorer les suites opératoires.

Utilisation de la chlorpromazine, désigné sous le nom de « Potentialisateur 4560 RP », par Henri Laborit et Pierre Huguenard, à petites doses et en association avec le Phénergan® et le Dolosal® comme « stabilisateur neurovégétatif » en anesthésie. Cette association, appelée « cocktail lytique », est connue aujourd'hui sous le nom de « Cocktail de Laborit ». Les auteurs remarquent qu'il provoque une « tendance au sommeil » et une indifférence à l'environnement, de « désintéressement du malade pour tout ce qui se passe autour de lui », mise en évidence d'un effet qui sera appelé ataraxie.

Octobre 1951. Première (auto-)observation de l'action du « 4560 RP » sur le psychisme : une psychiatre de l'hôpital psychiatrique de Villejuif, Cornelia Quarti, se laisse perfuser du « 4560 RP » en présence d'Henri Laborit, de Jean Lassner, anesthésiste de l'hôpital Saint-Louis (Paris), et de deux psychiatres, Chertok qui est à l'initiative de l'expérience, et Marcel Montassut qui autorise qu'elle se passe dans son service (voir : Léon Chertok, Mémoires : les résistances d'un psy, p.193 : " Un coup raté").

Décembre 1951. Essais du « 4560 RP » conduits par deux psychiatres, Jean Sigwald et Daniel Bouttier : « Le chlorhydrate de chloro-3 (diméthylamine-3'propyl)-10 phénothiazine en pratique neuro-psychiatrique courante ». Leur article ne sera publié qu'en 1953 dans les Annales de médecine, 54, 2; 150-182 (voir J.-N. Missa, p.254).


1952
13 février 1952. Publication par Henri Laborit, Pierre Huguenard et Robert Alluaume d'un article évoquant l'intérêt potentiel du produit en analgésie obstétricale et en psychiatrie : « Un nouveau stabilisateur neurovégétatif (le 4560 RP) » (La Presse Médicale, 60; 206-208).

25 février 1952. Publication par Joseph Hamon, Jean Paraire et Jean Velluz, neuropsychiatres militaires, d'un article intitulé « Remarques sur l'action du «4560 RP» sur l'agitation maniaque » Annales médico-psychologiques, 110, 1952; 331-335), relatant un essai de traitement suggéré par Laborit, associant électrochocs, 4560 RP (comme « potentialisateur »), Penthotal et Péthidine, qui a été conduit du 19 janvier au 6 février 1952 à l'hôpital militaire du Val-de-Grâce (Paris).

Février-Juillet 1952. Hôpital Sainte-Anne (Paris), service hospitalo-universitaire, pavillon Joffroy (service des agités Hommes de la Clinique des Maladies Mentales et de l'Encéphale, dont le chef de clinique est alors Pierre Deniker). Le professeur Jean Delay et Pierre Deniker établissent les propriétés thérapeutiques du « 4560 RP » utilisé seul chez des malades psychotiques (après une première phase où le « 4560 RP » -en injection- était associé à une « hibernation artificielle » consistant à placer des vessies de glace sur le corps des malades). La molécule est non seulement sédative, même en monothérapie, mais possède également un effet sur la confusion mentale, les productions hallucinatoires et délirantes des psychoses.

- 26 mai 1952. Communication à la Société médico-psychologique (séance du centenaire de la Société) : Jean Delay, Pierre Deniker, Jean-Marie Harl, « Utilisation en thérapeutique psychiatrique d'une phénothiazine d'action centrale élective » (publié dans les Annales médico-psychologiques, 110, 1952; 112-117.

Suivent les communications des 23 juin et 7 juillet 1952 : « Traitement des états d'excitation et d'agitation par une méthode médicamenteuse dérivée de l'hibernothérapie » (pp. 267-273) et « Traitement d'états confusionnels par le chlorate de diméthylaminopropyl-N-chloro-phénothiazine (4560 RP) » (pp.398-403).

- Juillet 1952. Communication au Congrès de Psychiatrie et de neurologie de langue française, Luxembourg : J. Delay, P. Deniker « Le traitement par une méthode neurolytique dérivée de l'Hibernothérapie » (Paris, Masson, 1953; 497-513). A l'appui de 38 cas de psychoses traités par la cure prolongée et continue de 4560 RP, les deux auteurs en précisent les indications thérapeutiques : schizophrénie, état maniaque, confusion mentale, ainsi que les principaux effets secondaires.

Fin 1952. Commercialisation du LARGACTIL®
Le nom de ce médicament vient de sa "large action", soit liée à la difficulté de cerner ses effets spécifiques (J. Postel) ou du fait de la "largeur" (l'étendue) de ses actions pharmacodynamiques (Huguenard), soit du fait de ses effets étendus, portant sur différents symptômes : agitation, confusion mentale, idées délirantes, hallucinations, angoisse, agressivité.

Cette année 1952 est celle de la naissance de la psychopharmacologie.


1953
Publication du premier essai consacré à l'effet du Largactil® sur la schizophrénie, mené par le Suisse Félix Labhardt (Bâle), démontrant l'efficacité du produit, particulièrement dans ses formes catatoniques et paranoïdes, et en précisant les modalités d'utilisation (doses, durée du traitement).

Octobre 1953. Journées thérapeutiques de Paris. A la suite de Laborit, Delay et Deniker font de la chlorpromazine un "ganglioplégique". Plus tard, Mme Zaïmis, co-inventrice avec Patton des ganglioplégiques, G. Motin, V. Donnât et G. Salamon montreront, après Decourt, que l'action ganglioplégique du Largactil® est nulle.

Laboratoires CIBA. Mise en évidence de l'activité de la RESERPINE (Serpasil®) sur les troubles psychotiques.

La réserpine est l'un des alcaloïdes de la racine de Rauwolfia Serpentina, utilisée comme anti-hypertenseur.

Cette plante himalayenne était de longue date utilisée par la médecine ayurvédique dans le traitement des troubles mentaux. Elle avait été l'objet des études des Indiens Gananath Sen et Kartick Bose (1931), Salimuzzaman Sidiqui et Rafar Hussein Sidiqui (1931), et de Gupta et coll. (1943) : J.C. Gupta, A.K. Deb et B.S. Kahali, « Preliminary observations on the use of Rauwolfia Serpentina Benth in the treatment of mental disorders ». Indian med. Gaz., 547-549, nov. 1943.

Il s'agit donc en 1953 d'une redécouverte, mais elle est l'occasion d'identifier le principe le plus actif de la plante et d'entreprendre des essais cliniques sur une plus grande échelle : la réserpine, deuxième molécule neuroleptique, démontre ses puissants effets sédatifs et anti-délirants.

Voir à ce sujet :
- H.B. Bein, F. Gross, J. Tripod, R. Meier, « Experimentelle Untersuchungen über "Serpasil" (Reserpin), ein neues, sehr wirksames Rauwolfiaalkaloid mit neuartiger zentraler Wirkung », J. suisse méd., 83, 42, 1007-1012, 17 oct. 1953
- Paul Vivien, « Les effets neuro-psychiques du "Rauwolfia" et de ses alcaloïdes. Annales médico-psychologiques, 1955, I, 2; 217-226



1954
Paris. Académie de médecine. Les professeurs Jean Baumann et Jean Gosset, chirurgiens, dénoncent les excès du « Cocktail de Laborit » en Indochine : les blessés du corps expéditionnaire qui s'auto-administrent le cocktail en attendant les secours se retrouvent alors souvent hors d'état de se manifester.

Le professeur H. Steck (Céry-Lausanne) décrit les effets extra-pyramidaux induits par le Largactil® (voir notamment : « Le syndrome extra-pyramidal et diencéphalique au cours des traitements au largactil et au serpasil », Annales médico-psychologiques, 1954, II, 5; 737-743). Une publication de Thiébaux les avait signalés peu auparavant.

Mars 1954. Montréal, Canada. Première publication sur la chlorpromazine en langue anglaise, par Heinz E. Lehmann et Gorman Hanrahan, dans les Archives of neurology and psychiatry. Lehmann sera récompensé par le prix Lasker pour son rôle dans l'introduction de la méthode "neurolytique" sur le continent américain.


1955
Jean Delay et Pierre Deniker créent le nom de NEUROLEPTIQUE (« qui prend », « qui saisit » le nerf, ou « ayant une action neurologique »), classe de psychotropes représentés par le Largactil® et la Réserpine, et définis par cinq critères : ataraxie, effet sédatif, réduction des troubles psychotiques, production de syndromes diencéphaliques et extra-pyramidaux (ou parkinsoniens), action sur les structures sous-corticales.
L'adjectif neuroleptique (dans "cure neuroleptique", "action neuroleptique") tendait déjà dès 1953 à remplacer neuroplégique.


Début des essais du premier antiparkinsonien, synthétisé par le laboratoire CIBA, le « Ciba 10870 » (Phenglutarimide, futur Aturban®)

Outre-atlantique, au terme de Neuroleptic est préféré celui de major tranquillizer (tranquillisant majeur), d'ataractic drug, puis d'antipsychotic.

Le chiffre de cinq millions de malades traités dans le monde par une phénothiazine est atteint.

10, 21, 22 octobre 1955. Paris. Hôpital Sainte-Anne. Colloque international sur la chlorpromazine et les médicaments neuroleptiques en thérapeutique psychiatrique

Les 147 communications ont été publiées en 1956 dans un numéro spécial de la revue L'Encéphale et réunies en un volume édité chez Douin.


Commercialisation du premier anxiolytique, le méprobamate (Equanil®).





1956
Mise sur le marché de deux nouvelles phénothiazines, la lévomépromazine (Nozinan®), et la prochlorprémazine (Stémétil®, appelé ensuite Témentil®, aujourd'hui disparu).


1957
Le Albert Lasker Medical Research Awards (Prix Albert Lasker pour la recherche médicale ou plus simplement prix Lasker) est décerné
- à Pierre Deniker for his introduction of chlorpromazine into psychiatry, and for his demonstration that a medication can influence the clinical course of the major psychoses,
- à Henri Laborit, for his extensive studies of surgical shock and post-operative illness which resulted in the first application of chlorpromazine as a therapeutic agent.
- à Nathan Kline, for his demonstrations of the value of Rauwolfia derivatives, especially reserpine, in the treatment of mental and nervous disorders,
- à Heinz Lehmann, for his demonstrations of the clinical uses of chlorpromazine in the treatment of mental disorders,
- à Robert Noce, for his studies of reserpine and its uses among the mentally ill and among mental defectives,
- à Rustom Jal Vakil, for his brilliant and systematic studies on Rauwolfia in hypertension,
- à Richard Shope, for outstanding contributions to the better understanding of infectious diseases in animals and man and his discovery of new microbiological principles of far-reaching importance.


Première description par Shonecker des dyskinésies tardives, qui sera complétée deux ans plus tard par Sigwald (hôpital Paul Brousse, Villejuif).

Synthèse par le Belge Paul Janssen de l'HALOPERIDOL (futur Haldol®), chef de file d'une nouvelle classe de neuroleptiques, les butyrophénones.


En cette même année 1957 apparaissent les premiers antidépresseurs, l'un, l'iproniazide, initialement prescrit comme tuberculostatique, l'autre, l'imipramine, dérivé de la chlorpromazine et initialement testé comme possible nouvel antipsychotique :

- l'iproniazide, dérivé de l'imiozadine (antituberculeux) et chef de file des inhibiteurs de la monoamine-oxydase ou IMAO (Nathan Kline, USA), avait été synthétisé en 1951 par le laboratoire Hoffmann-la-Roche et testé comme antituberculeux. Ses effets IMAO sont découverts l'année suivante, en 1952 : le produit, en inhibant l'enzyme qui oxyde l'adrénaline, la dopamine et la sérotonine, élève le taux de ces trois monoamines. On note une amélioration de l'humeur dépressive des malades tuberculeux auxquels le produit est prescrit, ce qui en révèle l'effet psychoanaleptique. L'iproniazide est commercialisée sous le nom de Marsilid® (laboratoire Roche).

- l'Imipramine, synthétisée par l'équipe du professeur Robert Domenjoz, directeur de recherche du département pharmacologique des laboratoires Geigy (Bâle). Il s'agit d'un dérivé de la chlorpromazine, comme lui de structure tricyclique et sans effet sur la MAO, testé sous le sigle de « G 22355 » ("G" pour Geigy), sans que ne puisse être constaté d'effet neuroleptique, ni même d'effet sédatif. Mais ce sont des effets inattendus sur la dépression mélancolique qui sont découverts à l'hôpital de Münsterlingen, en Suisse, par le psychiatre Roland Kühn, dont l'insistance lui permit d'obtenir de poursuivre ses essais. Plusieurs études, notamment à Sainte-Anne avec Delay et Deniker et à Montréal (Canada) avec Lehmann, confirmèrent son grand intérêt dans le traitement de la dépression. L'imipramine est commercialisée sous le nom de Tofranil® (laboratoire Geigy), premier anti-dépresseur tricyclique.


1960
Commercialisation de l'Haldol® (laboratoire Janssen).

Delay et Deniker identifient le syndrome malin des neuroleptiques, complication extrêmement rare, mais gravissime.

Mise sur le marché de la première benzodiazépine, le chlordiazépoxide, sous le nom de Librium® (Laboratoire Roche).


1963
Carlsson propose la théorie dopaminergique. L'activité de la Réserpine est liée à une diminution de la transmission du neuromédiateur au niveau central, celle des phénothiazines au blocage de récepteurs dopaminergiques (les récepteurs D2) : tous les agents ayant une activité neuroleptique ont une propriété antidopaminergique.


1965
Appartition du premier neuroleptique "retard" (aussi appelé depuis "neuroleptique d'action prolongée" ou NAP) injectable, l'oenanthate de fluphénazine
.


LES PROTAGONISTES


BERNTHSEN August
Chimiste allemand qui réalise en 1883 à Heidelberg (Allemagne) la synthèse du noyau phénothiazine

CARLSSON Arvid
Pharmacologue suédois (prix Nobel 2000) propose en 1963 la théorie de l'action bloquante des récepteurs dopaminergiques

CHARPENTIER Paul
Chimiste du laboratoire Rhône-Poulenc, il synthétise la chlorpromazine en 1950 dans le Centre de Recherches de Vitry-sur-Seine (Pierre Viaud en étant le directeur)

DELAY Jean
Neuropsychiatre, écrivain, successeur de Joseph Lévy-Valensi à la chaire de Clinique des Maladies Mentales et de l'Encéphale (Hôpital Sainte-Anne, Paris). Dans son service ont lieu les premiers essais cliniques et la découverte de l'effet neuroleptique de la chlorpromazine, par son assistant P. Deniker.

DENIKER Pierre
Neuropsychiatre. En 1952, Deniker est chef de clinique de la Clinique des Maladies Mentales et de l'Encéphale (service hospitalo-universitaire du professeur Delay) à l'Hôpital Sainte-Anne (Paris). C'est dans le pavillon Joffroy (service des agités « Hommes ») dont il a la charge qu'il réalise le premier essai thérapeutique de la chlorpromazine chez des patients psychotiques et en observe les effets qu'il désignera ensuite sous le terme de neuroleptiques.

HALPERN Bernard
Découvreur de la prométhazine (Phénergan®) et de ses effets sédatifs chez l'animal en l'administrant par injection intracérébrale. A l'origine de l'idée d'ajouter au produit un radical halogéné de façon à en faciliter le passage à travers la barrière hémato-encéphalique pour obtenir un effet central chez l'homme.

HAMON Joseph
Neuropsychiatre, chef du service de neuropsychiatrie au Val-de-Grâce, co-auteur de l'article intitulé «Remarques sur l'action du «4560 RP» sur l'agitation maniaque» en février 1952 (cf supra)

HARL Jean-Marie
Interne dans le service du Professeur Delay en 1952, co-signataire de l'article princeps

HUGUENARD Pierre
Anesthésiste, est en fonction à l'hôpital de Vaugirard lorsqu'il s'associe à Laborit pour la mise au point de méthodes d'hibernation artificielle avec vessies de glace associées au « cocktail lytique » ou « Cocktail de Laborit ». Ce qu'il désignera sous le nom de neuroleptanalgésie. Voir notamment « Technique et résultats de l'Hibernation Artificielle. Sa place dans la pratique courante. », Anesthésie & Analgésie, X, 1, janvier 1953

KOETSCHET Pierre
Directeur de recherches au Laboratoire Rhône-Poulenc, en 1950 adjoint au Directeur Scientifique de la Société.

LABORIT Henri
Chirurgien de la Marine. Chirurgien de l'hôpital de Bizerte (Tunisie) puis de l'hôpital militaire du Val-de-Grâce (Paris), attaché au laboratoire de physiologie en 1951. Auteur de travaux sur l'hibernation artificielle basés sur ceux de James Reilly. Il expérimente diverses associations de potentialisateurs en anesthésie, dont la plus célèbre portera le nom de « Cocktail de Laborit », et dont une des composantes est la chlorpromazine. A l'origine des premiers essais du produit en psychiatrie. J. Delay lui rend hommageà la séance d'introduction au Colloque international de 1956, comme découvreur de la méthode de l'hibernation artificielle.

PARAIRE Jean
Neuropsychiatre au Val-de-Grâce, co-auteur de l'article intitulé «Remarques sur l'action du «4560 RP» sur l'agitation maniaque» en février 1952 (cf supra)

THOMAS C.
Surveillant général de la CMME (Hôpital Sainte-Anne), service où furent mis en évidence les effets thérapeutiques du 4560RP (Largactil)

THUILLIER Jean
Neuropsychiatre. Elève de Delay (qui préside sa thèse sur le Disulfiram en 1950). Chef du laboratoire de l'INSERM rattaché au service du professeur Delay. Associé à P. Deniker dans l'essai clinique princeps.

VELLUZ Jean
Neuropsychiatre au Val-de-Grâce, co-auteur de l'article intitulé « Remarques sur l'action du « 4560 RP » sur l'agitation maniaque » en février 1952 (cf supra)


BIBLIOGRAPHIE

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